Período colonial
A povoação de São Paulo de Piratininga teve início, em 25 de janeiro de 1554, com a construção de um colégio jesuíta, por 12 padres, entre eles Manuel da Nóbrega e José de Anchieta, no alto de uma colina escarpada, entre os rios Anhangabaú e Tamanduateí.[21] Tal colégio, que funcionava num barracão feito de taipa de pilão, tinha por finalidade a catequese dos índios que viviam na região do Planalto de Piratininga, separados do litoral pela Serra do Mar.
O nome São Paulo foi escolhido porque o dia da fundação do colégio foi 25 de janeiro, dia no qual a Igreja Católica celebra a conversão do apóstolo Paulo de Tarso, conforme informa o padre José de Anchieta em carta aos seus superiores da Companhia de Jesus:
 25 de Janeiro do Ano do Senhor de 1554 celebramos, em paupérrima e estreitíssima casinha, a primeira missa, no dia da conversão do Apóstolo São Paulo, e, por isso, a ele dedicamos nossa casa.    
O povoamento da região do Pátio do Colégio teve início, em 1560, quando, na visita de Mem de Sá, governador-geral do Brasil, à Capitania de São Vicente, este ordenou a transferância da população da vila de Santo André da Borda do Campo, que fora criada por Tomé de Sousa em 1553, para os arredores do colégio, denominado "Colégio de São Paulo de Piratininga", local alto e mais adequado (uma colina escarpada vizinha a uma grande várzea, a Várzea do Carmo) para se protejer dos ataques dos índios.
Desta forma, em 1560, a vila de Santo André da Borda do Campo foi transferida para a região do Pátio do Colégio de São Paulo e passou a se denominar Vila de São Paulo, pertencente à Capitania de São Vicente.
São Paulo permaneceu, durante os dois séculos seguintes, como uma vila pobre e isolada do centro de gravidade da colônia, o litoral, e se mantinha por meio de lavouras de subsistência. São Paulo foi por muito tempo a única vila no interior do Brasil.
Esse isolamento de São Paulo se dava principalmente porque era dificílimo subir a Serra do Mar, a pé, da vila de Santos e da vila de São Vicente para o planalto de Piratininga. Subida esta que era feita pelo Caminho do padre José de Anchieta. Mem de Sá proibira o uso do Caminho do Piraiquê (hoje Piaçagüera), por ser, nele, freqüentes os ataques dos índios.
Em 22 de março de 1681, O Marquês de Cascais, donatário da Capitania de São Vicente, transfere a capital da capitania para a Vila de São Paulo, que passa a ser a "Cabeça da Capitania". A nova capital é instalada, em 23 de abril de 1683, com grandes festejos públicos.
Por ser a região mais pobre da colônia portuguesa na América, em São Paulo teve início a atividade dos bandeirantes, que se dispersaram pelo interior do país à caça de índios porque, sendo extremamente pobres, os paulistas não podiam comprar escravos africanos. Saíam, também, em busca de ouro e de diamantes.
A descoberta do ouro na região de Minas Gerais, na década de 1690, fez com que as atenções do reino se voltassem para São Paulo, sendo criada, em 3 de novembro de 1709, a nova "Capitania Real de São Paulo e Minas do Ouro". E, em 11 de julho de 1711, a vila de São Paulo é elevada à categoria de cidade.
Logo em seguida, por volta de 1720, é encontrado ouro, pelos bandeirantes, nas regiões onde se encontram hoje a cidade de Cuiabá e a cidade de Goiás, fato que levou à expansão do território brasileiro para além da Linha de Tordesilhas.
Quando o ouro esgotou, no final do século XVIII, teve início o ciclo paulista do açúcar, que se espalhou pelo interior da capitania de São Paulo, e a cidade de São Paulo tinha a finalidade de escoar a produção para o porto de Santos. Nesta época foi construída a primeira estrada moderna entre São Paulo e o litoral: A Calçada do Lorena

Período imperial
Após a Independência do Brasil, ocorrida onde hoje fica o Monumento do Ipiranga, São Paulo recebeu o título de Imperial Cidade, conferido por Dom Pedro I do Brasil em 1823.
Em 1827, houve a criação d cursos jurídicos no Convento de São Francisco (que daria origem à futura Faculdade de Direito do Largo de São Francisco), e isso deu um novo impulso de crescimento à cidade, com o fluxo de estudantes e professores, graças a qual, a cidade passa a ser denominada Imperial Cidade e Burgo dos Estudantes de São Paulo de Piratininga.
Outro fator do crescimento de São Paulo foi a expansão da produção do café, inicialmente na região do Vale do Paraíba paulista, e depois nas regiões de Campinas, Rio Claro, São Carlos e Ribeirão Preto. De 1869 em diante, São Paulo passa a beneficiar-se de uma ferrovia que liga o interior da província de São Paulo ao porto de Santos, a Estrada de Ferro Santos-Jundiaí, chamada de A Inglesa.
Surgem, no final do século XIX, várias outras ferrovias que ligam o interior do estado à capital São Paulo. São Paulo tornou-se, então, o ponto de convergência de todas as ferrovias vindas do interior do estado. A produção e exportação de café permite à cidade e à província de São Paulo, depois chamada de Estado de São Paulo, um grande crescimento econômico e populacional.
De meados desse século até o seu final, foi o período que a província começou a receber uma grande quantidade de imigrantes, em boa parte italianos, dos quais muitos se fixaram na capital, e as primeiras indústrias começaram a se instalar.

República Velha
Com o fim do Segundo Reinado e início da República a cidade de São Paulo, assim como o estado de São Paulo, tem grande crescimento econômico e populacional, também auxiliado pela política do café-com-leite e pela grande imigração européia para São Paulo.
Durante a República Velha (1889-1930), São Paulo passou de centro regional a metrópele nacional, se industrializando e chegando a seu primeiro milhão de habitantes em 1928. Seu maior crescimento relativo se deu na década de 1890 quando dobrou sua população. O auge do período do café é representado pela construção da segunda Estação da Luz (o atual edifício) no fim do século XIX e pela avenida Paulista em 1900, onde se construíram muitas mansões.
O vale do rio Anhangabaú é ajardinado e a região situada à sua margem esquerda passa a ser conhecida como Centro Novo. A séde do governo paulista é transferido, no inicío do século XX, do Pátio do Colégio para os Campos Elísios (bairro de São Paulo).
Palácio dos Correios em 1922.
Os melhoramentos realizados na cidade pelos administradores Conselheiro Antônio da Silva Prado, o Barão de Duprat e o Dr. Washington Luís contribuem para o clima de desenvolvimento da cidade: alguns estudiosos consideram que a cidade inteira foi demolida e reconstruída naquele período.[23]
Com o crescimento industrial da cidade, no século XX, a área urbanizada da cidade passou a aumentar, sendo que alguns bairros residenciais foram construídos em lugares de chácaras.
A partir da década de 1920 com a retificação e reversão das águas do rio Pinheiros para alimentar a Usina Hidrelétrica Henry Borden, terminaram os alagamentos nas proximidades daquele rio, permitindo que surgisse na zonal sul de São Paulo, loteamentos de alto padrão conhecido hoje como a "Região dos Jardins".

São Paulo de 1930 até hoje
Em 1932 São Paulo se mobiliza no seu maior movimento cívico: a revolução constitucionalista, quando toda a população se engaja na guerra contra o "Governo Provisório" de Getúlio Vargas.
O grande surto industrial deu-se, durante a Segunda Guerra Mundial, devido à crise na cafeicultura e às restrições ao comércio internacional, o que fez a cidade ter uma taxa de crescimento muito elevada até os dias atuais.
Em 1947, São Paulo ganha sua primeira rodovia asfaltada: A Via Anchieta, (construída sobre o antigo traçado do Caminho do Padre José de Anchieta), liga a capital ao litoral paulista.
Na década de 1950, São Paulo era conhecida como A cidade que não pode parar e como A cidade que mais cresce no mundo.
São Paulo realizou uma grande comemoração, em 1954, do "Quarto Centenário" de fundação da cidade. É inaugurado o Parque do Ibirapuera, lançados muitos livros históricos e descoberta a nascente do rio Tietê em Salesópolis.
Com a transferência, a partir da década de 1950, de parte do centro financeiro da cidade que fica no centro histórico região chamada de "Triângulo Histórico") para a Avenida Paulista, as suas mansões foram, na maioria subistituída por grandes edifícios.
No período da década de 1930 até a década de 1960, os grandes empreendedores do desenvolvimento de São Paulo foram o prefeito Francisco Prestes Maia e o governador Ademar de Barros. Prestes Maia projetou e implantou, na década de 1930, o "Plano de Avenidas de São Paulo", que revolucionou o trânsito de São Paulo.

Estes dois governantes são os responsáveis também pelas duas maiores intervenções urbanas, depois do Plano de Avenidas, e que mudaram São Paulo:

    * A retificação do rio Tietê com a construção de suas marginais;
    * O Metrô de São Paulo: Em 13 de fevereiro de 1963, O governador Ademar de Barros e e o prefeito Prestes Maia criaram as comissões (estadual e municipal) de estudos para a elaboração do projeto básico do Metrô de São Paulo, e destinaram ao Metrô suas primeiras verbas..[25] Naquele ano, São Paulo somava quatro milhões de habitantes.

Iniciado a sua construção em 1968, na gestão do prefeito José Vicente de Faria Lima, o metrô paulistano começou a operar comercialmente em 14 de setembro de 1974.
Atualmente, o crescimento tem-se desacelerado, devido ao crescimento industrial de outras regiões do Brasil. As últimas décadas atestaram uma nítida transformação em seu perfil econômico, que vem adquirindo, cada vez mais, matizes de um grande pólo nacional de serviços e negócios, sendo considerada, hoje, um dos mais importantes centros de comércio global da América Latina.