A região antes mesmo de ser fundada cidade, já era habitada desde o naufrágio de um navio francês, em 1510, de cuja tripulação fazia parte Diogo Álvares, o famoso Caramuru. Em 1534, foi fundada a capela em louvor a Nossa Senhora da Graça, porque ali viviam Diogo Álvares e sua esposa, Catarina Paraguaçu.
Em 1536, chegou à região o primeiro donatário, Francisco Pereira Coutinho, que recebeu capitania hereditária de El-Rei Dom João III. Fundou o Arraial do Pereira, nas imediações onde hoje está a Ladeira da Barra. Esse arraial, doze anos depois, na época da fundação da cidade, foi chamado de Vila Velha. Os índios não gostavam de Pereira Coutinho por causa de sua crueldade e arrogância no trato. Por isso, aconteceram diversas revoltas indígenas enquanto ele esteve na vila. Uma delas obrigou-o a refugiar-se em Porto Seguro, com Diogo Álvares; na volta, já na Baía de Todos os Santos, enfrentando forte tormenta, o barco, à deriva, chegou à praia de Itaparica. Nessa, os índios fizeram-no prisioneiro, mas deram liberdade a Caramuru. Francisco Pereira Coutinho foi retalhado e servido numa festa antropofágica.
Em 29 de Março de 1549 chegam, pela Ponta do Padrão, Tomé de Sousa e comitiva, em seis embarcações: três naus, duas caravelas e um bergantim, com ordens do rei de Portugal de fundar uma cidade-fortaleza chamada do São Salvador. Nasce assim a cidade de Salvador: já cidade, já capital, sem nunca ter sido província. Todos os donatários das capitanias hereditárias eram submetidos à autoridade do primeiro governador-geral do Brasil, Tomé de Sousa.
Forte de Nossa Senhora de Monte Serrat.
Com o governador vieram nas embarcações mais de mil pessoas. Trezentas e vinte nomeadas e recebendo salários; entre eles o primeiro médico nomeado para o Brasil por um prazo de três anos: Dr. Jorge Valadares; e o farmacêutico Diogo de Castro, seiscentos militares, degredados, e fidalgos, além dos primeiros padres jesuítas no Brasil, como Manuel de Nóbrega, João Aspilcueta Navarro e Leonardo Nunes, entre outros. As mulheres eram poucas, o que fez com que os portugueses radicados no Brasil, mais tarde, solicitassem ao Reino o envio de noivas. Talvez Tomé de Sousa tenha sido o primeiro visitante a apaixonar-se pelo local, como muitos após ele, pois disse ao funcionário que lhe entregou a notícia de que o substituto estava a caminho: "Vedes isto, meirinho? Verdade é que eu desejava muito, e me crescia a água na boca quando cuidava em ir para Portugal; mas não sei por que agora se me seca a boca de tal modo que quero cuspir e não posso". Após Tomé de Sousa, Duarte da Costa foi o governador-geral do Brasil, chegou a 13 de Julho de 1553, trazendo 260 pessoas, entre elas o filho Álvaro, jesuítas como José de Anchieta, e dezenas de órfãs para servirem de esposas para os colonos. Mem de Sá, terceiro governador-geral, que governou até 1572, também contribuiu com uma grande administração.
A cidade foi invadida pelos neerlandeses em 1598, 1624-1625 e 1638. O açúcar, no século XVII, já era o produto mais exportado pela colônia. No final deste século a Bahia se torna a maior província exportadora de açúcar. Nesta época, os limites da cidade iam da freguesia de Santo Antônio Além do Carmo até a freguesia de São Pedro Velho. A Cidade do São Salvador da Bahia de Todos os Santos foi a capital, e sede da administração colonial do Brasil até 1763.
Em 1798, ocorreu a Revolta dos Alfaiates, na qual estavam envolvidos homens do povo como Lucas Dantas e João de Deus, e intelectuais da elite, como Cipriano Barata e outros profissionais liberais.
Em 1809, Marcos de Noronha e Brito, o conde dos Arcos, iniciou sua administração, a qual foi muito benéfica à cidade. Em 1812 ele inaugurou o Teatro São João, onde mais tarde Xisto Bahia cantaria suas chulas e lundus, e Castro Alves inflamaria a platéia com os maravilhosos poemas líricos e abolicionistas. Ainda no governo do Conde dos Arcos, ocorreram os grandes deslizamentos nas Ladeiras da Gameleira, Misericórdia e Montanha.
Em 1835 ocorre a revolta dos escravos muçulmanos, conhecida como Revolta dos Malês. Durante o século XIX, Salvador continuou a influenciar a política nacional, tendo emplacado diversos ministros de Gabinete no Segundo Reinado, tais como José Antônio Saraiva, José Maria da Silva Paranhos, Sousa Dantas e Zacarias de Góis. Com a proclamação da República, e a crise nas exportações de açúcar, a influência econômica e política da cidade no cenário nacional decresce.
Em 1912 ocorre o bombardeio da cidade, causado pelas disputas entre as lideranças oligárquicas na sucessão do governo: é destruída a Biblioteca e Arquivo, perdendo-se de forma irremediável importantes documentos históricos da própria cidade.