Civilizações Pré-Cabralinas
Os habitantes da região de Florianópolis na época da chegada dos exploradores europeus eram os índios carijós, de origem tupi-guarani. Praticavam a agricultura, mas tinham na pesca e coleta de moluscos as atividades básicas para sua subsistência. Porém, outras populações mais antigas habitaram a ilha em tempos mais remotos. Existem indícios de presença do chamado Homem de Sambaqui em sítios arqueológicos cujos registros mais antigos datam de 4800 a.C.. A Ilha de Santa Catarina possui numerosas inscrições rupestres e algumas oficinas líticas, notadamente em várias de suas praias.
A Ilha de Santa Catarina era conhecida como Meiembipe[6] ("montanha ao longo do mar") pelos carijós. O estreito que a separa do continente era chamado Y-Jurerê-Mirim, termo que quer dizer "pequena boca d'água" e também se estendia à própria ilha.

Casa colonial.
Já no início do século XVI, embarcações que demandavam a Bacia do Prata aportavam na Ilha de Santa Catarina para abastecer-se de água e víveres. Entretanto, somente por volta de 1675 é que o bandeirante Francisco Dias Velho, junto com sua família e agregados, dá início ao povoamento da ilha com a fundação de Nossa Senhora do Desterro (atual Florianópolis) — segundo núcleo de povoamento mais antigo do estado, ainda fazendo parte da vila de Laguna — desempenhando importante papel político na colonização da região.
Nessa época ocorreram naufrágios de embarcações que depois foram estudadas e deram origem a dois projetos de arqueologia subaquática em Florianópolis, uma no norte e outra no sul da ilha. Diversos artefatos e partes das embarcações foram recuperados pelos pesquisadores responsáveis por essas iniciativas, financiadas principalmente pela iniciativa privada.[carece de fontes?]

século XVIII
A partir da vinda de Dias Velho intensifica-se o fluxo de paulistas e vicentistas, que ocupam vários outros pontos do litoral. Em 1726, Nossa Senhora do Desterro é elevada à categoria de vila, a partir de seu desmembramento de Laguna.
A ilha de Santa Catarina, por sua posição estratégica como vanguarda dos domínios portugueses no Brasil meridional, passa a ser ocupada militarmente a partir de 1737, quando começam a ser erigidas as fortalezas necessárias à defesa do seu território. Esse fato resultou num importante passo na ocupação da ilha.
A partir de meados do século XVIII, a ilha de Santa Catarina passa a receber uma expressiva quantidade de imigrantes açorianos, que chegam ao Brasil incentivados pela Corôa portuguesa para aliviar o excedente populacional e ocupar a parte meridional de sua colônia na América do Sul.
Com a ocupação, prosperaram a agricultura e a indústria manufatureira de algodão e linho, permanecendo, ainda hoje, resquícios desse passado, no que se refere à confecção artesanal da farinha de mandioca e das rendas de bilro.
Nessa época, em meados do século XVIII, verifica-se a implantação das "armações" para pesca da baleia, em Armação da Piedade (Governador Celso Ramos) e Armação do Pântano do Sul (Florianópolis), cujo óleo era comercializado pela Coroa fora de Santa Catarina, não trazendo benefício econômico à região.

Século XIX
Quadro de Victor Meirelles mostrando a cidade em 1847
No século XIX, Desterro foi elevada à categoria de cidade; tornou-se capital da Província de Santa Catarina em 1823 e inaugurou um período de prosperidade, com o investimento de recursos federais. Projetaram-se a melhoria do porto e a construção de edifícios públicos, entre outras obras urbanas. A modernização política e a organização de atividades culturais também se destacaram, marcando inclusive os preparativos para a recepção ao Imperador D. Pedro II (1845). Em outubro desse mesmo ano, ancorada a embarcação imperial nos arredores da ilha, D. Pedro permaneceu em solo catarinense por quase um mês. Nesse período, o Imperador dirigiu-se várias vezes à Igreja (hoje Catedral Arquidiocesana), passeou pelas ruas da Vila do Desterro e, na "Casa de Governo", concedeu "beija-mão".
Em 1891, quando o marechal Deodoro da Fonseca, por influência da Revolta da Armada, renunciou à presidência da recém-instituída república, o vice-presidente Floriano Peixoto assumiu o poder, mas não convocou eleições após isso, contrariando o prescrito na Constituição promulgada neste mesmo ano, fato que gerou duas revoltas: a 2ª Revolta da Armada (originária da Marinha, no Rio) e a Revolução Federalista (patrocinada por fazendeiros gaúchos). As duas insurreições chegaram ao Desterro com o apoio dos catarinenses, entre os quais esteve Elesbão Pinto da Luz. Entretanto, Floriano Peixoto conteve-as ao aprisionar seus líderes e, com isso, restaram no domínio da cidade tão-somente simpatizantes do presidente, que, em sua homenagem, deram à capital a denominação de Florianópolis, ou seja, "cidade de Floriano". Os revoltosos, por sua vez, vieram a ser fuzilados na Fortaleza de Santa Cruz de Anhatomirim.
Também, no final do século XIX, em 1898, foi fundado um importante colégio pela Congregação das Irmãs da Divina Providência, o Colégio Coração de Jesus.

Século XX
A cidade, desde o entrar do século XX, passou por profundas transformações. A construção civil fez-se um dos seus principais suportes econômicos. A implantação das redes básicas de energia elétrica, do sistema de fornecimento de água e da rede de esgotos somou-se à construção da Ponte Hercílio Luz, tudo a assinalar o processo de desenvolvimento urbano. Além disso, em 1943 foi anexada ao município a parte continental, antes pertencente à vizinha São José.
Ao final do século XX — nas três últimas décadas, principalmente —, a ilha experimentou singular afluência de novos moradores, iniciada com a transferência da sede da Eletrosul do Rio de Janeiro para o centro da ilha, com sede fixada no bairro Pantanal. Construíram-se duas novas pontes ligando a ilha ao continente: a ponte Colombo Salles e a ponte Pedro Ivo Campos. Os bairros mais afastados da ilha também foram objeto de intensa urbanização. Surgiram novos bairros, tal como Jurerê Internacional, de alto nível socioeconômico, enquanto em alguns pontos começou uma ocupação desordenada, sem o devido zelo com respeito a obras de urbanização. No início do século XXI a cidade passa a ter um dos piores trânsitos do Brasil, com um veículo para cada dois habitantes. No verão esse número aumenta gradativamente com a chegada dos turistas.